近日，据CDE官网显示，礼来礼来递交的FGFR3抑制剂LOXO-435片临床试验申请获默示许可，用于FGFR3变异的晚期恶性实体瘤治疗。据悉，FGFR3是高度保守的膜受体FGFR家族的一员，由胞外配体结合区、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶组成。胞外区域与高亲和力配体结合后诱导受体二聚化，进而激活PI3K-AKT、RAS-MAPK-ERK和STAT通路，在多种生物学过程中发挥重要作用。

　　FGFR3异常包括点突变、融合、扩增和过表达，可能与多种肿瘤相关，约见于在15%-20%的晚期尿路上皮癌、~15%的子宫癌肉瘤、~5%的子宫内膜癌以及其他实体瘤中。然而，目前已上市FGFR靶向疗法多为泛FGFR抑制剂而非FGFR3高选择性，对FGFR1和FGFR2的抑制可能导致剂量限制性脱靶毒性，易发生耐药突变。

　　而LOXO-435作为高选择性FGFR3抑制剂，为减少由FGFR1抑制引起的剂量限制性高磷血症及其他泛FGFR抑制剂所带来的不耐受问题而设计，在临床前模型中已经表现出显著抗肿瘤疗效，并保留对FGFR3门控位点耐药突变的活性。

　　此外，据Insight数据库显示，LOXO-435在2022年11月启动首个临床试验，拟入组140例，今年1月已经完成首例入组，试验地区为美国、日本、澳大利亚和韩国。该项试验1a期剂量递增阶段以DLT为主要终点评估LOXO-435的安全性，1b期剂量扩展还加入了K药帕博利珠单抗联用组。